Moléculas señuelo bloquean proteínas de unión al ARN, frenando el crecimiento tumoral en cáncer de mama y potencialmente en cáncer de cerebro.
Innovación israelí contra el cáncer de mama
Investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén, liderados por el profesor Rotem Karni, desarrollaron un método que utiliza moléculas señuelo para inhibir proteínas de unión al ARN, las cuales aceleran el crecimiento de células cancerosas en el cáncer de mama. Publicado en Nature Communications en 2019, el estudio demuestra que estas moléculas, denominadas oligonucleótidos señuelo, engañan a proteínas como SRSF1, impidiendo su interacción con el ARN natural de las células tumorales. Este bloqueo reduce la proliferación y las propiedades malignas de las células cancerosas. Los ensayos en células de cáncer de mama y glioblastoma mostraron una disminución significativa en la actividad tumoral.
El equipo de Karni probó estas moléculas en modelos de laboratorio, incluyendo células de cáncer de mama cultivadas y tumores de glioblastoma implantados en ratones. En los experimentos, las células tratadas con los oligonucleótidos señuelo no se replicaron, y los tumores en ratones tratados presentaron un tamaño significativamente menor en comparación con el grupo control. Los resultados sugieren que este enfoque podría aplicarse a otros tipos de cáncer, como el cáncer de cerebro, donde las proteínas de unión al ARN también desempeñan un papel clave en el desarrollo tumoral.
El método se centra en la regulación del empalme alternativo, un proceso fundamental en la expresión génica que está desregulado en muchos cánceres. Las proteínas de unión al ARN, como SRSF1, RBFOX1/2 y PTBP1, controlan este proceso y, cuando están hiperactivas, promueven el crecimiento tumoral. Los oligonucleótidos señuelo diseñados por el equipo de Karni se unen específicamente a estas proteínas, neutralizando su actividad sin afectar a las células sanas. Este enfoque representa una estrategia novedosa frente a los tratamientos tradicionales, como la quimioterapia, que no discriminan entre células cancerosas y normales.
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El estudio también destaca la especificidad de los oligonucleótidos señuelo. A diferencia de las terapias convencionales, que a menudo generan efectos secundarios al atacar células sanas, estas moléculas se dirigen exclusivamente a las proteínas de unión al ARN hiperactivas en las células tumorales. Karni señaló: “Nuestra tecnología es un nuevo enfoque en la lucha contra el cáncer. Al comprender la función biológica de las proteínas de unión al ARN, diseñamos moléculas señuelo que las inhiben, acercándonos a la creación de un fármaco anticancerígeno”.
Datos clave sobre la inhibición de proteínas ARN en cáncer
- Proteínas objetivo: SRSF1, RBFOX1/2 y PTBP1 son proteínas de unión al ARN que regulan el empalme alternativo y están hiperactivas en cánceres como el de mama y cerebro.
- Mecanismo: Los oligonucleótidos señuelo se unen a estas proteínas, impidiendo su interacción con el ARN y frenando el crecimiento tumoral.
- Ensayos: En ratones con tumores de glioblastoma, el tratamiento con moléculas señuelo redujo el tamaño tumoral en tres semanas.
- Publicación: Los resultados se publicaron en Nature Communications en 2019, con patente registrada en EE. UU. y Europa por Yissum.
- Potencial: La tecnología permite diseñar moléculas señuelo específicas para otros tipos de cáncer, ampliando su aplicabilidad.
Contexto científico del enfoque de Karni
Las proteínas de unión al ARN desempeñan un papel crítico en la regulación de la expresión génica, controlando procesos como el empalme alternativo, la estabilidad del ARN y la traducción. En el cáncer de mama, estas proteínas, especialmente SRSF1, están sobreexpresadas, lo que genera patrones de empalme anómalos que favorecen la proliferación, invasión y metástasis de las células tumorales. Según un estudio de Molecular Cell (2021), la inhibición de proteínas como YTHDF2 en cáncer de mama triple negativo redujo el volumen tumoral en modelos de ratones hasta diez veces, lo que resalta la relevancia de estas proteínas como blancos terapéuticos.
El trabajo de Karni se basa en una filosofía conocida como letalidad sintética, que identifica vulnerabilidades específicas en las células cancerosas. Mediante el uso de técnicas como CRISPR para silenciar proteínas de unión al ARN, los investigadores identificaron 57 proteínas cuya inhibición elimina selectivamente las células cancerosas sin dañar las sanas. Este enfoque permitió al equipo de Karni diseñar oligonucleótidos señuelo que actúan como “esponjas” moleculares, capturando las proteínas objetivo y desactivando su función oncogénica.
La tecnología de Karni también aborda una limitación clave en las terapias actuales: la falta de fármacos que inhiban directamente los factores de empalme. Hasta la fecha, no existen tratamientos aprobados que se dirijan específicamente a estas proteínas, lo que convierte a los oligonucleótidos señuelo en una innovación significativa. Un artículo de ScienceDirect (2022) subraya que las proteínas de unión al ARN son “subestimadas” en la oncología, a pesar de su impacto en casi todos los aspectos del desarrollo tumoral, desde la proliferación hasta la resistencia a fármacos.
El equipo de Karni, en colaboración con Yissum, la compañía de transferencia tecnológica de la Universidad Hebrea, registró una patente en Estados Unidos y Europa para esta tecnología. Aunque los ensayos en humanos aún no se han realizado, Karni expresó optimismo sobre su potencial: “Hemos creado moléculas señuelo que inhiben proteínas de unión al ARN en otros tipos de cáncer, pero necesitamos evaluar su toxicidad y eficacia en modelos animales adicionales”.
Panorama general de las proteínas ARN en oncología
El cáncer de mama es la malignidad más común en mujeres a nivel mundial, con aproximadamente 2.3 millones de casos nuevos diagnosticados en 2020, según la Organización Mundial de la Salud. Su heterogeneidad, que incluye subtipos como luminal A, luminal B, HER2-positivo y triple negativo, complica el desarrollo de terapias efectivas. Las proteínas de unión al ARN, como HuR, eIF4E e IMP1, han emergido como reguladores clave en la progresión tumoral, influyendo en procesos como la proliferación, la metástasis y la resistencia a terapias.
Investigaciones recientes, como las publicadas en Frontiers in Oncology (2022), destacan que las proteínas de unión al ARN no solo amplifican los efectos de eventos oncogénicos iniciales, sino que también actúan como “conductores” del cáncer al alterar redes regulatorias downstream. Por ejemplo, HuR estabiliza ARNm relacionados con la resistencia a quimioterapia, mientras que eIF4E promueve la traducción de oncogenes como cyclin D1, crucial para la proliferación celular.
Otros enfoques para inhibir estas proteínas incluyen pequeñas moléculas, como ribavirin, que bloquea la unión de eIF4E al ARN, y azaphilone-9, que interfiere con HuR. Sin embargo, los oligonucleótidos señuelo de Karni ofrecen una ventaja al permitir una inhibición altamente específica, minimizando los efectos fuera del objetivo. Un estudio de PMC (2023) señala que las terapias dirigidas a proteínas de unión al ARN podrían superar la resistencia a tratamientos convencionales, un desafío importante en el cáncer de mama avanzado.
El trabajo de la Universidad Hebrea se inscribe en un esfuerzo global por desarrollar terapias de precisión. Instituciones como la UC San Diego y el Baylor College of Medicine también exploran las proteínas de unión al ARN como blancos terapéuticos, con resultados prometedores en cáncer de mama y otros tumores. A medida que estas investigaciones avancen, los oligonucleótidos señuelo podrían integrarse en estrategias combinadas con inmunoterapia o quimioterapia, ampliando las opciones para pacientes con cánceres difíciles de tratar.