Investigadores de Jerusalén desarrollan Doxil, primera nanomedicina aprobada por la FDA en 1995 para tratar cáncer con menos toxicidad.
Doxil: Innovación israelí en nanomedicina contra el cáncer
Investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén lograron un avance histórico con el desarrollo de Doxil, la primera nanomedicina aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en noviembre de 1995. Este fármaco, basado en doxorrubicina encapsulada en liposomas recubiertos de polietilenglicol (PEG), marcó un hito en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, como el de ovario, mama y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. La tecnología permite una entrega selectiva del medicamento a los tumores, reduciendo significativamente los efectos tóxicos en tejidos sanos, especialmente en el corazón, en comparación con la doxorrubicina convencional.
El equipo liderado por los profesores Yechezkel Barenholz y Alberto Gabizon en el Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá diseñó Doxil utilizando tres principios clave: liposomas PEGilados para prolongar la circulación en la sangre, carga remota de doxorrubicina mediante un gradiente de sulfato de amonio para estabilidad y liberación controlada, y una composición lipídica en fase “líquido ordenado” con fosfatidilcolina de alta temperatura de transición (53 °C) y colesterol. Estos elementos aprovechan el efecto de permeabilidad y retención mejorada (EPR), que permite una acumulación pasiva del fármaco en los tumores debido a la permeabilidad de sus vasos sanguíneos.
La aprobación de Doxil por la FDA en 1995 se basó en ensayos clínicos que demostraron su eficacia y seguridad. En un estudio de fase II con pacientes de cáncer de ovario refractario, se reportó una tasa de respuesta del 13.8%, definida como una reducción del tumor de al menos el 50%. Además, en ensayos para sarcoma de Kaposi, Doxil duplicó la tasa de respuesta objetiva frente a terapias convencionales como doxorrubicina, bleomicina y vincristina, mostrando una mejora clínica significativa con dosis bajas de 10-20 mg/m². La reducción de la cardiotoxicidad, un efecto adverso grave de la doxorrubicina libre, se destacó como su principal ventaja clínica, con un riesgo de cardiomiopatía del 11% solo en dosis acumulativas altas (450-550 mg/m²).
El desarrollo de Doxil comenzó en la década de 1980, tras un ensayo clínico inicial de “primera en humanos” realizado por Gabizon y Barenholz entre 1991 y 1994 en Jerusalén. Este estudio demostró una alta localización tumoral selectiva, publicada en la revista Cancer Research, proporcionando la primera evidencia en humanos del efecto EPR. La investigación se benefició de la colaboración interdisciplinaria entre físicos, químicos y oncólogos, consolidando a Israel como líder en nanomedicina. Desde su aprobación, Doxil ha tratado a más de 600,000 pacientes hasta 2017, según datos de Janssen, fabricante del fármaco.
Datos clave sobre Doxil y su impacto en oncología
- Aprobación de la FDA: Noviembre de 1995, primera nanomedicina autorizada.
- Indicaciones principales: Cáncer de ovario, mama metastásico, sarcoma de Kaposi y mieloma múltiple.
- Ventaja clínica: Reduce cardiotoxicidad en comparación con doxorrubicina libre.
- Tecnología: Liposomas PEGilados con carga remota de doxorrubicina.
- Efecto EPR: Acumulación pasiva en tumores por permeabilidad vascular.
- Ensayos clínicos: Más de 400 estudios completados o en curso hasta 2025.
Avances de Israel en nanomedicina y desarrollo de Doxil
El camino hacia Doxil no estuvo exento de desafíos. Los primeros intentos de formular doxorrubicina liposomal en los años 80, utilizando liposomas oligolamelares de 200-500 nm, fracasaron en ensayos clínicos debido a su ineficacia y toxicidad. Barenholz y su equipo rediseñaron el fármaco, optando por liposomas en nanoescala (menores a 100 nm) para maximizar el efecto EPR. La carga remota mediante gradiente de sulfato de amonio, desarrollada por Barenholz, permitió una liberación controlada del medicamento en el microambiente tumoral, un avance que transformó la farmacocinética del fármaco.
En 2013, la FDA aprobó una versión genérica de Doxil, fabricada por Sun Pharma, tras una escasez causada por problemas en la producción de Ben Venue Laboratories, proveedor de Johnson & Johnson. La autorización de Lipodox, una formulación temporalmente importada, garantizó el acceso continuo al tratamiento. Estudios retrospectivos confirmaron que Lipodox mantuvo un desempeño clínico similar al de Doxil, según un análisis publicado en 2019. Hasta 2025, Doxil sigue siendo un pilar en el tratamiento de cánceres ginecológicos y hematológicos, aunque no se ha explorado ampliamente en terapias neoadyuvantes o adyuvantes.
La investigación en nanomedicina en Israel se fortaleció tras el éxito de Doxil. Instituciones como el Helmsley Cancer Center en Shaare Zedek Medical Center y el Davidoff Cancer Center en Rabin Medical Center continúan estudiando optimizaciones de Doxil, incluyendo su interacción con el sistema inmunológico y su combinación con inmunoterapias. En 2025, se cumplen 30 años desde su aprobación, y los expertos destacan que su impacto trasciende la oncología, estableciendo principios farmacológicos para otros nanomedicamentos. La capacidad de Doxil para reducir efectos adversos mientras mantiene la eficacia ha inspirado el desarrollo de nuevas plataformas de entrega de fármacos.
El modelo de Doxil también impulsó la creación de Ayana Pharma, fundada en 2012 por Barenholz, enfocada en terapias liposomales para cáncer. La empresa aprovecha la experiencia acumulada en Doxil para desarrollar nuevos tratamientos. Además, investigaciones recientes exploran la combinación de Doxil con agentes como carboplatino, mostrando beneficios inmunosupresores que potencian la eficacia en quimioterapia combinada, según un estudio publicado en Nanomedicine en 2015.
Contexto global y legado de Doxil en nanomedicina
Desde su aprobación, Doxil ha sido un referente en el campo de la nanomedicina, que combina nanotecnología con ciencias biomédicas y farmacéuticas. Hasta 2023, la FDA ha aprobado más de 50 nanofármacos, muchos de ellos inspirados en la tecnología liposomal de Doxil. Ejemplos incluyen Abraxane, aprobado en 2005 para cáncer de mama, y Vyxeos, autorizado en 2017 para leucemia mieloide aguda. Estas formulaciones han mejorado la solubilidad, farmacocinética y selectividad tisular de los medicamentos, reduciendo la toxicidad sistémica.
En el ámbito global, el mercado de nanomedicinas para cáncer ha crecido exponencialmente, con ventas de Doxil y sus genéricos cercanas a los 1,000 millones de dólares anuales, según estimaciones de 2017. La investigación en nanomedicina recibe un fuerte apoyo de instituciones como el National Cancer Institute de Estados Unidos, que invirtió más de 130 millones de dólares en 2018 en proyectos relacionados. En Israel, el legado de Doxil se refleja en el aumento de ensayos clínicos, con más de 60 nanomedicinas en desarrollo en 2021, según un informe de Biochempeg.
A pesar de los avances, la traslación de nanomedicinas a la clínica enfrenta obstáculos, como la variabilidad del efecto EPR en humanos y las diferencias en dosis entre modelos animales y pacientes. Un estudio de 2013 en Cancer Research señaló que la acumulación tumoral de nanofármacos en humanos es menor que en ratones, lo que limita la eficacia en algunos casos. Sin embargo, Doxil ha superado estas barreras, consolidándose como un estándar en oncología.
La colaboración entre Israel y la comunidad científica internacional ha sido clave para el éxito de Doxil. Ensayos clínicos en Europa y Estados Unidos han validado su eficacia, mientras que investigaciones en Japón, publicadas en Nihon Rinsho en 1998, exploraron su aplicación en otros cánceres. En 2025, el impacto de Doxil sigue vigente, con más de 190 ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov, incluyendo 21 en fase 3, que evalúan su uso en combinación con nuevas terapias.