Un equipo de científicos, médicos, inversores y empresarios trabajan juntos para desarrollar lo que creen que podría “hacer frente a algunas de las enfermedades más problemáticas, salvar a más pacientes y, en última instancia, cambiar el mundo”, según el presidente de Enlivex Therapeutics, Shai Novik.
Enlivex es la empresa que desarrolla Allocetra, basada en la tecnología descubierta por el profesor Dror Mevorah del Centro Médico de la Universidad Hadassah. Allocetra es una terapia celular universal, lista para usar, diseñada para reprogramar los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco, a su estado homeostático.
Enfermedades como los cánceres sólidos, la sepsis y otras pueden sacar a los macrófagos de su estado homeostático, lo que puede contribuir significativamente a la gravedad de estas enfermedades. Los macrófagos se encargan de eliminar los microorganismos, eliminar las células muertas y, quizá lo más importante, estimular la actividad de otras células del sistema inmunitario.
Los ensayos preclínicos y clínicos de Allocetra han empezado a demostrar que el restablecimiento de la homeostasis de los macrófagos podría ayudar a las personas a recuperarse más rápidamente y con menos complicaciones, tanto cuando se utiliza solo como en combinación con otros agentes terapéuticos.
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En los últimos meses, la empresa ha ganado la atención internacional, incluida la del Dr. Roger J. Pomerantz, que ha pasado a ser vicepresidente del consejo de administración de Enlivex. Pomerantz es el antiguo responsable mundial de licencias, adquisiciones y gestión del conocimiento en Merck & Co., donde dirigió la realización de más de 150 transacciones de desarrollo empresarial. También fue jefe mundial de enfermedades infecciosas de Merck y Johnson & Johnson Pharmaceuticals.
Además, es un antiguo socio de riesgo en Flagship Pioneering, una empresa que concibe, crea y desarrolla empresas de bioplataformas. Flagship lanzó más de 100 empresas científicas, entre ellas la recientemente famosa Moderna.
“Creo que Allocetra podría ser la próxima gran cosa”, dijo Pomerantz a The Jerusalem Report. “Se trata de un equipo que podría llevar el medicamento hasta donde tiene que estar”.
Enlivex también obtuvo una tercera subvención no dilutiva de aproximadamente 1,2 millones de dólares de la Autoridad de Innovación de Israel (IIA) en mayo de 2022 para ensayos clínicos y desarrollo de productos. Hasta la fecha, Enlivex ha recibido un total de aproximadamente 7,8 millones de dólares en subvenciones no dilutivas de la IIA.
Y más recientemente, anunció la dosificación de su primer paciente el 6 de julio en un ensayo clínico de fase I/II en el Centro Médico Sheba que evalúa Allocetra combinado con quimioterapia en pacientes con metástasis peritoneales derivadas de un cáncer sólido.
El peritoneo es el tejido que recubre la pared abdominal y la cavidad pélvica, incluyendo la mayoría de los órganos y los intestinos. La metástasis peritoneal tiene un mal pronóstico; las tasas de supervivencia oscilan entre tres y siete meses, según un comunicado de Sheba.
Los pacientes con metástasis peritoneales necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento, ya que la quimioterapia estándar sólo proporciona actualmente modestos beneficios de supervivencia, según el profesor Aviram Nissan, jefe del Departamento de Cirugía General y Oncológica de Sheba y principal supervisor del ensayo. Dijo que el equipo espera que Allocetra “genere un avance” y que están “ansiosos por probar esta nueva combinación con la esperanza de cambiar la vida de los pacientes con metástasis peritoneales”.
El ensayo de fase I/II está patrocinado por Enlivex y será un ensayo de expansión y escalado de dosis para 12 pacientes, de etiqueta abierta. El objetivo es evaluar la seguridad y la posible eficacia preliminar de Allocetra en combinación con la quimioterapia estándar en pacientes con metástasis peritoneales derivadas de un cáncer sólido.
Cambiando la medicina para siempre
La terapia celular fue inventada a finales de los años 50 por un oncólogo francés. Pero no fue hasta la revolución biotecnológica de los años ochenta y noventa cuando se empezó a tomar conciencia del impacto potencial de este tipo de terapias, explicó Novik.
Por ejemplo, la terapia CAR T, desarrollada con éxito por primera vez a principios de la década de 2000, induce hoy una remisión completa en hasta el 90% de ciertos pacientes con cáncer de sangre que antes no tenían más que un 30% de posibilidades de remisión. La terapia CAR T consiste en la transferencia de células T modificadas genéticamente con un CAR (receptor de antígeno quimérico) para dirigirse a un tumor.
“La situación era tan mala, y todo el mundo pensaba que no había nada que pudiera administrarse a estos pacientes para hacer desaparecer su cáncer, y entonces un equipo da con algo que parece ciencia ficción”, dijo Novik. “Sacan sangre de los pacientes, filtran las células T del sistema inmunitario del paciente, llevan esas células T al laboratorio, las modifican para que busquen destruir la célula cancerosa, las multiplican y las vuelven a infundir en los pacientes”.
“En una persona sana, existe el rango normal de actividad de los macrófagos que regula el sistema inmunitario”, explicó Novik. “Si se trata de una infección vírica o bacteriana o de un cáncer que se está multiplicando, en todas estas situaciones los macrófagos se salen de su estado homeostático”.
En el caso de enfermedades infecciosas como la sepsis o el COVID-19, los macrófagos reaccionan de forma exagerada. En el caso del cáncer, ocurre lo contrario: el entorno de los macrófagos está inactivo y no hace lo que debería.
“Tenemos la capacidad de despertar el entorno y devolverlo a su nivel normal de actividad”, dijo Novik. “En los casos de sepsis y COVID, lo devolvemos a un estado de equilibrio”.
Sepsis: 0% de muertes entre los pacientes tratados con Allocetra
Según Novik, la sepsis es la tercera causa de muerte en el mundo occidental, ya que una de cada tres personas fallecidas en el hospital murió por una infección bacteriana de sepsis. Un ensayo de fase II a pequeña escala realizado en Hadassah y dirigido por el Dr. Avraham Abutbul, que no tiene relación con la empresa, ha demostrado que Allocetra era seguro y probablemente eficaz.
“Como médico de cuidados intensivos, trato con muchos pacientes que tienen sepsis, lo que desequilibra el sistema inmunitario. A veces, la sepsis puede llegar a ser tan agresiva que provoca daños en los órganos”, explicó Abutbul. “Tenemos que reequilibrar el sistema inmunitario para evitar estos daños”.
En la actualidad, la única medicación disponible son los antibióticos, que suelen fallar y a los que cada vez hay más resistencia.
En un ensayo clínico de fase II, Allocetra mostró resultados positivos de seguridad y eficacia, comparando a 10 pacientes ingresados en la UCI con sepsis que recibieron Allocetra con 37 controles que solo recibieron el tratamiento estándar entre 2014 y 2019.
Llamativamente, ninguno de los pacientes tratados con Allocetra murió en los 28 días siguientes a la recepción del fármaco, frente al 27% del grupo de control.
Además, cada uno de los 10 pacientes de Allocetra tenía entre dos y cinco sistemas orgánicos disfuncionales al ingresar en la UCI y todos ellos tuvieron recuperaciones rápidas y completas de sus estados sépticos y de cualquier disfunción orgánica. Ni un solo paciente de Allocetra tuvo un aumento del estado de disfunción orgánica tras la administración del tratamiento, mientras que casi el 100% de los controles sí lo tuvieron.
Por último, la duración de la estancia hospitalaria se redujo para los que recibieron Allocetra en aproximadamente un 64%, hasta una media de cuatro días frente a 11 días. El periodo más largo de hospitalización de un paciente con Allocetra fue de ocho días, frente a los 28 días del 50% de los controles.
El fármaco también resultó ser seguro y tolerable, sin efectos adversos graves.
Tumores sólidos: El 100% de los ratones vivieron
El ensayo de Allocetra en pacientes con metástasis peritoneales, iniciado recientemente, se produce tras el éxito de los ensayos en ratones, según explicó Mevorah al Informe. Dijo que en los próximos dos meses se espera un segundo ensayo similar para avanzar en las pruebas del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario.
“En el caso del cáncer, hay personas que no tienen respuesta, otras que tienen una buena respuesta y la mayoría que sólo tiene una respuesta parcial”, dijo Mevorah. “Esperamos poder ayudar a esas personas que sólo responden parcialmente. Queremos darles la oportunidad de responder realmente al tratamiento del cáncer y curarse”.
En mayo, la empresa compartió los resultados de dos estudios anteriores de Allocetra en combinación con otros tratamientos contra el cáncer. Un estudio realizado en colaboración con el Centro Oncológico de Yale mostró un aumento del 83% en la duración de la supervivencia de los ratones con cáncer de ovario que recibieron una terapia combinada de Allocetra y los inhibidores del punto de control inmunitario anti-PD1.
PD1 significa “proteína de muerte celular programada 1”. Se encuentra en las células T y ayuda a impedir que las células inmunitarias maten a otras células, incluidas las cancerosas. Por sí solos, los inhibidores del punto de control anti-PD1 han mostrado una eficacia limitada contra el cáncer de ovario, con tasas de respuesta de entre el 7% y el 15% en los ensayos clínicos. En este ensayo, la combinación mostró una probabilidad de supervivencia de hasta el 50%.
Anteriormente, en mayo, la empresa informó de que un estudio con ratones que padecían mesotelioma -uno de los cánceres sólidos más mortíferos- mostraba una supervivencia de hasta el 100% en la terapia combinada de Allocetra y el inhibidor del punto de control inmunitario anti-CTLA4, en comparación con una tasa de supervivencia del 0% en los ratones no tratados y de hasta el 25% en el grupo tratado únicamente con un inhibidor anti-CTLA4 aprobado comercialmente.
Los resultados se presentaron en la Reunión Anual 2022 de la Sociedad Internacional de Terapia Celular y Genética.
El mesotelioma suele ser el resultado de una exposición prolongada al amianto y es más frecuente entre los trabajadores de la construcción y los astilleros y los instaladores de tuberías. Las células tumorales del mesotelioma a veces facilitan el reclutamiento de macrófagos que se convierten en “pro-tumorales”, ya que promueven el crecimiento del tumor y dificultan que el sistema inmunitario o cualquier fármaco anticanceroso ataque eficazmente las células cancerosas. Allocetra se dirige a estos macrófagos y ayuda a convertirlos en “antitumorales”.
Sólo el 6% de los ratones no tratados que padecían mesotelioma seguían vivos en el día 42 del estudio, en comparación con el 25% de los ratones tratados únicamente con el inhibidor del punto de control inmunitario anti-CTLA4. El cien por cien de los que recibieron la terapia combinada siguieron vivos y el cáncer desapareció.
COVID: recuperación total de los pacientes graves
Durante COVID, Mevorah probó Allocetra en un pequeño ensayo clínico de fase II multicéntrico dirigido a pacientes graves o críticos.
Los resultados de la fase II mostraron que el 87,5% se había recuperado de su estado grave/crítico y recibió el alta hospitalaria tras una media de 5,3 días después de la administración de Allocetra. La tasa de mortalidad a los 28 días del tratamiento con Allocetra fue del 0%.
Sin embargo, la empresa optó por interrumpir esos ensayos y centrarse en cambio en la sepsis y el cáncer, admitió Novik, porque “estábamos gastando dinero y recursos humanos y la COVID es una indicación demasiado volátil para nosotros”.
La biotecnología es donde nace la innovación médica
Pomerantz dijo que en la biotecnología es donde nacen las innovaciones y “las cosas que realmente cambian la medicina” salen de esta industria.
“Yo estaba allí cuando empezó Moderna”, dijo Pomerantz. “Empezó como la de Shai: pequeña y con un sueño”.
Dijo que COVID demostró el poder de la biotecnología no sólo a través del éxito de Moderna, sino también de Pfizer, cuya vacuna COVID-19, de la que se anunció recientemente que había salvado siete millones de vidas en los dos primeros años de la pandemia, en realidad no fue desarrollada por el gigante farmacéutico, sino por su socio biotecnológico alemán, BioNTech.
“Si nos fijamos en los inhibidores de PD1, el primero no fue desarrollado por Merck o Bristol Meyers. Lo desarrolló una pequeña empresa de biotecnología de los Países Bajos”, dijo Pomerantz.
“La comunidad biotecnológica de Israel está creciendo rápidamente y con fuerza”, afirmó.
Pomerantz dijo que para tener éxito, una empresa de biotecnología tiene que desarrollar tratamientos que sean superiores a las ofertas existentes, salvar más vidas y desarrollar tratamientos que puedan producirse a un ritmo que permita a las empresas farmacéuticas que los venden volver a poner dinero en sus bolsillos para seguir investigando y desarrollando otros nuevos medicamentos.
“El medicamento tiene que ser una ganancia para la gente que paga por ellos y que los prescribe”, dijo Pomerantz.
Si los ensayos clínicos avanzan según lo previsto, se espera que Allocetra reciba la aprobación reglamentaria preliminar en los próximos tres o cuatro años, según Mevorah. Antes de eso, los pacientes podrán acceder a él a través de ensayos clínicos en Israel y Europa. Enlivex pretende poner en marcha nuevos ensayos en Estados Unidos durante este año.
“He dirigido el desarrollo de 13 medicamentos aprobados en Estados Unidos y en todo el mundo”, añadió Pomerantz. “Me encantaría que Allocetra fuera uno de los próximos.
“Estoy profundamente convencido de que marcará la diferencia para los pacientes, y espero que también tenga éxito para sus inversores”.