Todas las células de nuestro cuerpo proceden de una misma célula y todas contienen la misma secuencia de ADN que codifica las instrucciones de funcionamiento de todos los tipos celulares del organismo, estén sanos o enfermos. Cada tipo celular sabe activar sólo los genes que necesita para actuar correctamente.
Ya en la década de 1980, en los trabajos pioneros del profesor emérito de biología de la Universidad Hebrea de Jerusalén (HU) Howard (Haim) Cedar (que recibió el Premio Israel, cumple 80 años la semana que viene y sigue activo en la investigación) y del difunto biólogo molecular de la HU, el profesor Aharon Razin, quedó claro que este control se consigue mediante la metilación. Se trata del marcado químico del ADN en sitios específicos mediante un grupo metilo (carbono y tres hidrógenos), que silencia los genes que se supone que no están en uso.
Sin embargo, hasta ahora no se habían descifrado del todo los mecanismos responsables del silenciamiento y la activación de los genes, incluidas las regiones genómicas esenciales para la función y la identidad de cada tipo de célula del cuerpo humano.
En un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén (HU) y del Centro Médico Universitario Hadassah de Jerusalén, los investigadores han podido trazar un mapa de la forma en que se marca el ADN en docenas de tipos de células del cuerpo humano, incluidos el sistema inmunitario, la sangre, el sistema respiratorio y el corazón.
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Los resultados, publicados hoy en la prestigiosa revista Nature con el título “Un atlas de metilación del ADN de tipos de células humanas normales”, identifican regiones genómicas responsables del silenciamiento y la activación de genes.
El equipo de investigadores, dirigido por el Prof. Tommy Kaplan, el Prof. Yuval Dor, el Prof. Benjamin Glaser, la Dra. Judith Magnheim y los estudiantes de doctorado Netanel Loyfer y Ayelet Peretz, incluía a colegas de la empresa de biotecnología GRAIL, con sede en San Francisco. Compartieron con la comunidad científica mundial una novedosa base de datos epigenéticos e informaron de importantes avances en nuestra comprensión de cómo las distintas células del cuerpo humano controlan sus características y funciones únicas.
Lo que revela el estudio
El estudio revela una visión más amplia de las constelaciones de firmas de metilación del ADN presentes en el cuerpo humano a través de docenas de tipos celulares, incluidas células de los sistemas inmunitario, sanguíneo, respiratorio, cardiaco, digestivo y vascular. Esta vasta base de datos será un valioso recurso para la comunidad científica y médica y permitirá responder a preguntas fundamentales de la biología y promover nuevos enfoques para el diagnóstico de enfermedades.
“En los últimos cuatro años, hemos separado y aislado laboriosamente las poblaciones de docenas de tipos diferentes de células a partir de muestras de tejidos que recibimos de colegas cirujanos de Hadassah”, dijo Glaser. “Se aislaron los principales tipos celulares de cada tejido y se determinó su firma de metilación, lo que nos permitió identificar regiones genómicas que controlan la expresión de genes en tipos celulares individuales”.
“Estas regiones revelan una nueva dimensión de estos tipos celulares y nos permitirán centrarnos en las regiones genómicas clave en las que los cambios debidos a deleciones o variaciones genéticas podrían estar implicados en la regulación errónea de la expresión génica y la enfermedad”.
Kaplan añadió que “desarrollaron algoritmos y herramientas computacionales para representar y analizar enormes cantidades de datos de ADN secuenciado, e identificaron miles de regiones genómicas que están metiladas de forma única en tipos celulares específicos de nuestro organismo. Estas regiones, la mayoría de las cuales se caracterizan aquí por primera vez, nos permiten identificar y cuantificar el ADN de tipos celulares específicos con una precisión sin precedentes, y ayudarán a determinar las proporciones de cada tipo celular en muestras compuestas. Esta precisión ha sido posible tanto por el uso de un gran número de regiones genómicas (biomarcadores), como por el hecho de que cartografiamos y analizamos simultáneamente múltiples sitios de metilación del ADN en cada molécula de ADN que secuenciamos”.
Según Dor, una de las aplicaciones más prometedoras de este atlas es el diagnóstico de enfermedades mediante una “biopsia líquida”. “La mayoría de los tipos celulares de nuestro cuerpo están sometidos a un recambio constante. Cuando estas células mueren, liberan fragmentos cortos de ADN al torrente sanguíneo. El atlas de metilación que hemos desarrollado permite examinar estos fragmentos de ADN libres de células, que aún conservan las firmas de metilación exclusivas de su célula de origen, lo que permite inferir cuantitativamente cuáles y cuántas células han muerto recientemente en el organismo. Esta información es de gran importancia médica”.
“Los esfuerzos previos de nuestro equipo y de otros han demostrado que analizando los patrones de metilación de los fragmentos de ADN que circulan por el torrente sanguíneo es posible detectar la muerte celular excesiva, identificando así daños en el hígado, el páncreas, el corazón, el sistema respiratorio y el cerebro, así como detectar la presencia de diversos tipos de cáncer o metástasis en órganos distantes”, continuó Dor.
La aplicación más prometedora y desafiante de la tecnología es el cribado para diagnosticar el cáncer en fases tempranas, como hace Galleri, la prueba de detección precoz de cánceres múltiples de GRAIL, que analiza los patrones de metilación para predecir el posible lugar de origen de una señal de cáncer detectada.
La información contenida en el nuevo atlas de metilación permitirá desarrollar biomarcadores sensibles y específicos para el ADN de los principales tipos de células sanas del cuerpo humano y, por tanto, avanzará en el desarrollo de biopsias líquidas para el diagnóstico de otras enfermedades como el Alzheimer o el hígado graso, entre otras. Tomi Kaplan, de la Facultad de Ingeniería e Informática, Yuval Dor y Judith Magnheim, de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea, los estudiantes de doctorado Nathaniel Leuper y Eilat Peretz, así como el profesor Ben Glazer y otros médicos del Centro Médico Hadassah, en colaboración con la empresa estadounidense de biotecnología Grail, especializada en la detección precoz y el diagnóstico de cánceres mediante análisis de sangre.