Científicos de Israel hallan marcadores genéticos que predicen la eficacia de inmunoterapias anti-PD-1 en melanoma y cáncer de pulmón, optimizando tratamientos.
Avance israelí en inmunoterapia personalizada para cáncer
Un equipo de investigadores de la Universidad de Tel Aviv y el Instituto Weizmann de Ciencias ha identificado marcadores genéticos que predicen la respuesta a inmunoterapias basadas en inhibidores de puntos de control inmunitarios, como los anticuerpos anti-PD-1. Este descubrimiento, publicado en el Journal of Clinical Investigation, permite personalizar tratamientos que activan el sistema inmune para combatir tumores en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón no microcítico. Los marcadores identificados, como neoantígenos específicos y alteraciones en genes como PTEN, mejoran la selección de pacientes que se beneficiarán de terapias con fármacos como nivolumab y pembrolizumab, aumentando las tasas de respuesta hasta un 20-25% en casos seleccionados.
El estudio, liderado por la profesora Yardena Samuels y la doctora Aviyah Peri, analizó bases de datos genómicas de miles de pacientes con melanoma. Los científicos desarrollaron algoritmos para detectar “puntos calientes” del cáncer, estructuras en las membranas de células tumorales que las hacen visibles al sistema inmune. Un neoantígeno presente en el 20% de los casos de melanoma fue aislado, permitiendo la creación de células T capaces de atacar tumores específicos. “Nuestro enfoque puede escalar tratamientos personalizados a nivel hospitalario”, afirmó Samuels. Este avance reduce la dependencia de terapias costosas y menos efectivas en pacientes no respondedores.
En paralelo, investigadores de la Universidad de Tel Aviv, bajo la dirección de la profesora Ronit Satchi-Fainaro, desarrollaron una molécula pequeña que actúa como alternativa a los anticuerpos anti-PD-1. Publicada en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer, esta molécula penetra mejor en tumores sólidos, superando limitaciones de los anticuerpos, que no alcanzan zonas menos vascularizadas. “La molécula se difunde eficazmente, haciendo la inmunoterapia más accesible”, explicó Satchi-Fainaro. Este hallazgo, apoyado por la Israel Science Foundation y la Melanoma Research Alliance, podría reducir costos y ampliar el acceso a tratamientos.
Los ensayos clínicos en Israel han demostrado que la expresión de PD-L1 en células tumorales, combinada con la carga mutacional del tumor (TMB), predice mejor la respuesta a inmunoterapias. En el caso del cáncer de pulmón, el estudio KEYNOTE-189 mostró que combinar pembrolizumab con quimioterapia extendió la supervivencia media a 22 meses en pacientes con alta expresión de PD-L1. Sin embargo, los investigadores advierten que la variabilidad en la detección de PD-L1 requiere métodos estandarizados para optimizar su uso como biomarcador.
Marcadores genéticos clave en inmunoterapia oncológica
- Neoantígenos: Identificados en el 20% de melanomas, activan células T para atacar tumores específicos.
- PTEN: Su pérdida genera resistencia a anti-PD-1 en cáncer de pulmón, según estudios de la Universidad de Yale.
- PD-L1: Expresión alta (>50%) en tumores predice mejores respuestas a pembrolizumab en cáncer de pulmón.
- TMB: Alta carga mutacional del tumor mejora tasas de respuesta a inmunoterapias en melanoma y pulmón.
- Molécula pequeña: Alternativa a anticuerpos anti-PD-1, desarrollada en Tel Aviv, mejora penetración en tumores sólidos.
Impacto clínico de los marcadores genéticos en oncología
La identificación de marcadores genéticos ha transformado el enfoque de la inmunoterapia en Israel. En el caso del melanoma, los inhibidores de puntos de control han elevado la supervivencia a más de 5 años en pacientes con tumores avanzados, frente a los 6-9 meses previos a estas terapias. El estudio CheckMate-227 demostró que combinar nivolumab e ipilimumab en pacientes con alta TMB duplicó las tasas de respuesta en cáncer de pulmón, alcanzando un 44% en subgrupos seleccionados. Estos resultados han llevado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. a aprobar combinaciones de inmunoterapias para uso clínico.
Los avances israelíes también abordan la resistencia a inmunoterapias. La pérdida del gen PTEN, identificada en estudios conjuntos con la Universidad de Yale, crea un microambiente inmunosupresor que reduce la eficacia de anti-PD-1 en cáncer de pulmón. Los investigadores proponen combinar terapias que estimulen el sistema inmune innato para superar esta resistencia, con ensayos en modelos animales mostrando una tasa de curación del 100% en tumores resistentes. Estos datos, publicados en Cancer Research, abren la puerta a nuevas estrategias terapéuticas.
La colaboración internacional ha sido clave. Científicos israelíes trabajan con instituciones como la Universidad de Lisboa y el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. para validar marcadores en ensayos clínicos prospectivos. En Israel, el Centro Médico Sheba y el Hospital Hadassah implementan estas terapias personalizadas, integrando secuenciación masiva (NGS) para detectar mutaciones como EGFR, KRAS y PD-L1. Este enfoque ha reducido los efectos adversos graves, que afectan a menos del 19% de los pacientes tratados con nivolumab, según ensayos fase III.
El desarrollo de estas tecnologías refleja el liderazgo de Israel en biotecnología. La inversión en investigación, respaldada por el Ministerio de Salud israelí y fondos como la Morris Kahn Foundation, ha permitido avances rápidos. Los investigadores planean extender estos hallazgos a otros cánceres, como el de vejiga y hígado, donde la inmunoterapia muestra resultados prometedores pero aún limitados por la falta de biomarcadores precisos.
Contexto global de la inmunoterapia oncológica
La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer desde que James Allison y Tasuku Honjo recibieron el Premio Nobel de Medicina 2018 por descubrir los mecanismos de PD-1 y CTLA-4. Los inhibidores de puntos de control, como ipilimumab, han mostrado eficacia en melanoma metastásico, prolongando la supervivencia en un 20% de los pacientes. En cáncer de pulmón, ensayos como KEYNOTE-024 han establecido a pembrolizumab como tratamiento de primera línea para pacientes con expresión de PD-L1 superior al 50%, un criterio cumplido por el 20-25% de los casos avanzados.
A nivel global, la inmunoterapia enfrenta retos. Solo el 20-25% de los pacientes no seleccionados responden a anti-PD-1, y los efectos adversos, como lesiones renales agudas en el 5.2% de los casos con pembrolizumab, requieren monitoreo constante. La combinación de inmunoterapia con quimioterapia o radioterapia, explorada en ensayos como POSEIDON, mejora las tasas de respuesta pero aumenta la toxicidad. En este contexto, los marcadores genéticos identificados en Israel ofrecen una solución para optimizar la selección de pacientes y reducir costos.
La investigación en Israel se alinea con esfuerzos internacionales. El programa Atlas del Genoma del Cáncer ha identificado genes como DDR1 y DDR2 que predicen respuestas en cáncer de vejiga y pulmón. Sin embargo, los avances israelíes destacan por su enfoque en neoantígenos y moléculas pequeñas, que podrían aplicarse a una gama más amplia de tumores. La estandarización de biomarcadores como PD-L1 y TMB sigue siendo un desafío global, pero los algoritmos desarrollados en Israel están acelerando este proceso.
El impacto económico también es significativo. Los anticuerpos anti-PD-1 son costosos, limitando su acceso en muchos países. La molécula pequeña desarrollada en Tel Aviv promete reducir estos costos, democratizando la inmunoterapia. Mientras tanto, los hospitales israelíes continúan liderando ensayos clínicos, con el Centro Médico Rabin explorando combinaciones de inmunoterapias con virus oncolíticos para potenciar la respuesta inmune en tumores resistentes.