Un equipo de investigadores israelíes de la Universidad de Tel Aviv ha impreso el primer tumor cerebral maligno viable del mundo mediante una impresora 3D, recreando los vasos sanguíneos que fluyen y el tejido cerebral circundante.
El tumor de glioblastoma se basa en muestras de pacientes tomadas durante la cirugía y está rodeado por un complejo sistema de tubos similares a vasos sanguíneos por los que pueden fluir células sanguíneas y fármacos, simulando un tumor real, explicó la profesora Ronit Satchi-Fainaro, que dirigió la investigación.
El glioblastoma es el tipo de cáncer cerebral más mortal.
El modelo 3D podría ayudar a acelerar el descubrimiento y el desarrollo de fármacos o dianas farmacológicas, y facilitar un nuevo nivel de medicina personalizada para los pacientes, permitiendo una predicción rápida y más sólida de los tratamientos más adecuados.
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La investigación se publicó el miércoles en la revista Science Advances, revisada por expertos. Se realizó en colaboración con la estudiante de doctorado Lena Neufeld. El estudio fue financiado por la Fundación Morris Kahn, el Consejo Europeo de Investigación, el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel, la Asociación del Cáncer de Israel, la Fundación Científica de Israel y Check Point Software Technologies.
Hasta ahora, las células cancerosas se cultivaban en placas de Petri de plástico en 2D.
“Ponía 1.000 células en dos placas de Petri y trataba una de ellas con un agente quimioterapéutico”, explica Satchi-Fainaro. “Al día siguiente, o tres días después, espero ver que las células tratadas se reduzcan al 10% de las originales, mientras que el control seguirá multiplicándose cada día”.
Cuando los resultados fueran buenos, los investigadores del cáncer trasladarían el agente a la clínica.
“Llevamos probando nuevos fármacos como éste desde hace al menos tres o cuatro décadas, yo incluido”, explicó Satchi-Fainaro. Pero dijo que 90 de cada 100 compuestos, cuando pasan del laboratorio a la clínica, no funcionan.
“¡Es una barbaridad! Y significa que algo va mal. Empecé a preguntarme. Llegué a pensar que quizá estábamos trabajando con el modelo de cáncer equivocado”.
Lo que realmente puso en alerta a Satchi-Fainaro fue un estudio previo que completó recientemente en el que su equipo identificó una proteína llamada P-Selectina, producida cuando las células cancerosas del glioblastoma se encuentran con células del sistema inmunitario del cerebro.
“Descubrimos que esta proteína es responsable de un fallo en la microglía, lo que hace que apoye en lugar de atacar a las células cancerosas mortales, ayudando a que el cáncer se extienda”, dijo. “Sin embargo, identificamos la proteína en los tumores extirpados durante la cirugía, pero no en las células de glioblastoma cultivadas en placas de Petri de plástico 2D en nuestro laboratorio”.
El modelo se compone de células cancerosas y también recrea el “microambiente del cerebro”: las células gliales especializadas, las principales células efectoras inmunitarias innatas del sistema nervioso central y los vasos sanguíneos. Los vasos están conectados a un sistema de tubos a través del cual el equipo puede hacer fluir glóbulos rojos y blancos y diferentes fármacos al modelo de tumor para predecir mejor lo que es eficaz.
“Cada modelo se imprime en un biorreactor que hemos diseñado en el laboratorio utilizando un hidrogel muestreado y reproducido a partir de la matriz extracelular tomada del paciente, simulando así el propio tejido”.
“Las propiedades físicas y mecánicas del cerebro son diferentes de las de otros órganos, como la piel, la mama o el hueso. El tejido mamario está formado principalmente por grasa; el tejido óseo es mayoritariamente de calcio. Cada tejido tiene sus propias propiedades, que afectan al comportamiento de las células cancerosas y a cómo responden a los medicamentos”, explica Satchi-Fainaro.
Dijo que el modelo recrea realmente las propiedades mecánicas cruciales del tumor y el entorno en el que crece, como la plasticidad y la elasticidad.
Una vez creado el modelo, el equipo trató de demostrar por qué funciona mejor que los platos de plástico en 2D.
“En primer lugar, probamos una sustancia que inhibía la proteína que habíamos descubierto recientemente, la P-Selectina, en cultivos de células de glioblastoma cultivadas en placas de Petri 2D, y no encontramos diferencias en la división y migración celular entre las células tratadas y las células de control que no recibieron ningún tratamiento”, explicó Satchi-Fainaro. “En cambio, tanto en los modelos animales como en los modelos bioimpresos en 3D, que sobreexpresan la proteína, pudimos retrasar el crecimiento y la invasión del glioblastoma bloqueando la proteína P-Selectina”.
A continuación, el equipo realizó la secuenciación genética de las células cancerosas cultivadas en el modelo 3D y las comparó con las cultivadas en la placa de Petri y en el cerebro de un paciente. El experimento mostró un parecido mucho mayor entre los tumores bioimpresos en 3D y las células del paciente, en comparación con las cultivadas en plástico.
“Con el paso del tiempo, las células cancerosas cultivadas en plástico se colgaron considerablemente, perdiendo finalmente cualquier parecido con las células cancerosas de la muestra del tumor cerebral del paciente”, dijo Satchi-Fainaro.
Por último, midieron la tasa de crecimiento del tumor.
“El glioblastoma es una enfermedad agresiva en parte porque es imprevisible. Cuando las células cancerosas heterogéneas se inyectan por separado en animales modelo, el cáncer permanecerá latente en algunos, mientras que en otros se desarrollará rápidamente un tumor activo”, dijo.
En la placa estos tumores crecen todos al mismo ritmo, mientras que en el tumor 3D se mantiene la heterogeneidad.
Satchi-Fainaro dijo que el equipo tardó cinco años en crear el tumor bioimpreso en 3D.
“Tuvimos muchas dificultades y desafíos en el camino”, dijo.
Pero ahora esperan que este avance cambie la investigación del cáncer a perpetuidad.
“Si tomamos una muestra del tejido de un paciente, junto con su matriz extracelular, podemos bioimprimir en 3D a partir de esta muestra 100 tumores diminutos y probar muchos fármacos diferentes en varias combinaciones para descubrir el tratamiento óptimo para este tumor específico”, dijo Satchi-Fainaro. “También podemos probar numerosos compuestos en un tumor bioimpreso en 3D y decidir cuál es el más prometedor para su desarrollo e inversión como posible fármaco”.
“Pero quizá el aspecto más emocionante sea encontrar nuevas proteínas y genes diana para los fármacos en las células cancerosas, una tarea muy difícil cuando el tumor está dentro del cerebro de un paciente humano o de un animal modelo”.
Dijo que el plan definitivo es crear otros sitios tumorales como hicieron con el glioblastoma, como los tumores cerebrales que se desarrollan en las fases avanzadas del cáncer de pulmón o de mama. Están poniendo en marcha un ensayo clínico en el Centro Médico Sheba de Tel Hashomer para validar esta técnica. Si, al cabo de tres a seis meses, se demuestra que el paciente y el modelo responden sistemáticamente a los tratamientos, “imagínese cuánto tiempo y dinero ahorraremos”, dijo Satchi-Fainaro.
“Nuestra innovación nos da un acceso sin precedentes, sin límites de tiempo, a tumores en 3D que imitan mejor el escenario clínico, permitiendo una investigación óptima”.