Investigadores de Tel Aviv usan virus sintético para corregir mutación SYNE4 en ratones, restaurando audición en tres semanas, con potencial humano.
Avance israelí en terapia genética para sordera SYNE4
Un equipo de la Universidad de Tel Aviv, liderado por la Profesora Karen Avraham, desarrolló una terapia genética que restaura la audición en ratones con mutación en el gen SYNE4. Publicado en EMBO Molecular Medicine el 22 de diciembre de 2020, el estudio muestra que un virus sintético, AAV9-PHP.B, entrega una versión funcional del gen a las células ciliadas de la cóclea. En tres semanas, los ratones tratados recuperaron casi por completo la función auditiva, medida por respuestas auditivas del tronco encefálico y emisiones otoacústicas. La mutación, identificada en familias israelíes y turcas, causa sordera progresiva severa en humanos.
El tratamiento se administró a ratones neonatos Syne4-/-, que presentan degeneración de células ciliadas y pérdida auditiva progresiva. Los investigadores inyectaron el virus en el oído interno, corrigiendo la morfología celular y previniendo la degeneración. Shahar Taiber, estudiante de doctorado y coautor, explicó: “Creamos un virus sintético inofensivo para entregar un gen normal, reparando el defecto en las células ciliadas”. Los ratones tratados mostraron comportamientos auditivos normales, sin efectos adversos observados durante el estudio.
La mutación SYNE4, que codifica la proteína nesprina-4, afecta la estructura del complejo LINC en las células ciliadas, causando su mal posicionamiento y muerte. En humanos, esta mutación, conocida como DFNB76, se detectó en 2013 por el equipo de Avraham en dos familias israelíes, y luego en Turquía y Reino Unido. Aproximadamente 100 genes están asociados con sordera hereditaria, y el SYNE4 representa una forma rara pero significativa, con impacto en comunidades específicas, incluidas las de origen iraquí-judío.
El estudio, financiado por la Fundación Binacional Estados Unidos-Israel, el Instituto Nacional de Salud y el Consejo Europeo de Investigación, destaca el potencial de la terapia genética para tratar sordera hereditaria. Profesor Jeffrey Holt, colaborador de Harvard Medical School, señaló: “Los ratones tratados desarrollaron audición normal, con sensibilidad casi idéntica a la de ratones sanos”. Sin embargo, persisten dudas sobre la duración del tratamiento y el momento óptimo para su aplicación en humanos.
Claves de la terapia genética para SYNE4
- Mutación SYNE4: Causa sordera progresiva por degeneración de células ciliadas en la cóclea.
- Virus AAV9-PHP.B: Entrega el gen funcional al oído interno con alta eficiencia.
- Recuperación auditiva: Ratones tratados alcanzan audición normal en tres semanas.
- Impacto humano: Mutación identificada en familias de Israel, Turquía y Reino Unido.
- Financiamiento: Apoyo de NIH, BSF y ERC para investigación traslacional.
Contexto de la investigación en sordera genética
La sordera es la discapacidad sensorial más común, afectando a 500 millones de personas según la Organización Mundial de la Salud, con proyecciones de duplicarse en las próximas décadas. Uno de cada 200 niños nace con algún grado de pérdida auditiva, y uno de cada 1,000 nace sordo. En aproximadamente 50% de los casos, la causa es una mutación genética. La Universidad de Tel Aviv ha liderado investigaciones sobre sordera hereditaria, identificando mutaciones clave como la del gen SYNE4.
El equipo de Avraham utilizó ratones como modelo debido a la similitud entre los sistemas auditivos humano y murino. Los ratones Syne4-/- muestran pérdida auditiva severa, con degeneración de células ciliadas entre los días 12 y 14 postnatales. La terapia genética aplicada justo después del nacimiento previno esta degeneración, restaurando la morfología celular y la función auditiva. Profesor Wade Chien, de Johns Hopkins, no involucrado en el estudio, afirmó: “La magnitud de la recuperación auditiva es impresionante y muestra el potencial de la terapia genética”.
Otros colaboradores incluyeron al Profesor David Sprinzak, de la Facultad de Ciencias de la Vida de Tel Aviv, quien aportó experiencia en biología celular. El virus AAV9-PHP.B, desarrollado recientemente, destaca por su capacidad de transducir células ciliadas con alta eficiencia y seguridad. Este avance se suma a un creciente cuerpo de investigaciones que exploran terapias genéticas para otras formas de sordera hereditaria, como las causadas por mutaciones en GJB2 o OTOF.
La investigación también abordó limitaciones. Aunque los resultados en ratones son prometedores, la aplicación en humanos requiere estudios adicionales para determinar la ventana temporal de intervención y la durabilidad del tratamiento. Las células ciliadas humanas, a diferencia de las murinas, no se regeneran, lo que podría limitar la eficacia en etapas posteriores de la vida.
Implicaciones para el futuro de la terapia genética
El éxito de esta terapia en ratones refuerza el papel de Israel como líder en biotecnología médica. La Universidad de Tel Aviv ha consolidado su posición en la investigación de sordera genética, con estudios previos que identificaron mutaciones en genes como GJB2 en poblaciones ashkenazíes. La mutación SYNE4, aunque rara, tiene un impacto significativo en comunidades específicas, y su corrección representa un paso hacia tratamientos personalizados.
El enfoque de Avraham y su equipo se centra en la medicina de precisión, utilizando terapias dirigidas a mutaciones específicas. Esto contrasta con enfoques como CRISPR, que edita genes defectuosos, ya que la terapia con AAV9-PHP.B inserta una copia funcional del gen sin alterar el ADN original. Este método reduce riesgos asociados con la edición genética y aumenta la viabilidad clínica.
La colaboración internacional fue clave. Holt, desde Boston Children’s Hospital, aportó experiencia en terapias genéticas para el oído interno, mientras que el financiamiento de la Fundación Binacional Estados Unidos-Israel facilitó la integración de recursos. El estudio también recibió apoyo del Israel Precision Medicine Partnership Program, destacando el compromiso de Israel con la innovación médica.
Otros avances en terapia genética para sordera incluyen estudios sobre mutaciones en OTOF, que han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos humanos. Sin embargo, el caso de SYNE4 es único por su enfoque en una mutación rara y su impacto en comunidades específicas. Los próximos pasos incluyen ensayos preclínicos para evaluar la seguridad y eficacia en modelos más cercanos al humano, como primates no humanos.
Panorama global de la sordera y biotecnología
La sordera hereditaria representa un desafío global, con 900 millones de casos proyectados para 2050. La Organización Mundial de la Salud estima que el impacto económico anual de la pérdida auditiva supera los 750 mil millones de dólares. En Israel, la investigación en genética de la sordera ha avanzado gracias a la diversidad genética de su población, que permite identificar mutaciones raras en comunidades específicas.
La Universidad de Tel Aviv ha sido pionera en este campo, con estudios que datan de finales de los años 90. En 1999, el equipo de Avraham identificó la mutación 167delT en el gen GJB2, común en poblaciones ashkenazíes. Este trabajo sentó las bases para investigaciones posteriores, incluyendo el descubrimiento de la mutación SYNE4 en 2013. La infraestructura biotecnológica de Israel, apoyada por instituciones como el Israel Science Foundation, ha permitido avances rápidos en terapias genéticas.
El uso de virus adeno-asociados, como el AAV9-PHP.B, ha revolucionado la terapia genética. Estos vectores son seguros y eficientes, con aplicaciones en enfermedades como la atrofia muscular espinal y la distrofia muscular de Duchenne. En el caso de la sordera, su capacidad para llegar a las células ciliadas de la cóclea es un avance crítico, dado que estas células son difíciles de alcanzar debido a la barrera anatómica del oído interno.
El estudio de Avraham y su equipo es parte de un esfuerzo global para abordar la sordera genética. Países como Estados Unidos, China y Reino Unido también han reportado avances en terapias genéticas para sordera, pero el enfoque en SYNE4 destaca por su especificidad y su potencial impacto en comunidades afectadas. Los resultados obtenidos en ratones abren la puerta a futuras investigaciones que podrían beneficiar a miles de personas con sordera hereditaria.