Científicos israelíes identifican mutación en gen TDRD9 que provoca azoospermia, abriendo caminos para diagnósticos y terapias en infertilidad masculina.
Descubrimiento clave en infertilidad masculina por mutación genética
Un equipo de científicos de la Universidad Ben-Gurion del Néguev y el Centro Médico Universitario Soroka en Beer-Sheva, Israel, identificó una mutación en el gen TDRD9 que causa azoospermia no obstructiva, una condición en la que el semen eyaculado no contiene espermatozoides. Publicado en 2017 en el Journal of Medical Genetics, el estudio analizó a cinco hombres de una familia beduina en el desierto del Néguev, todos con infertilidad debido a esta mutación. La azoospermia afecta al 1% de los hombres y al 10-20% de los varones infértiles, siendo la no obstructiva una forma severa con pocas opciones de tratamiento.
El estudio, liderado por el profesor Eitan Lunenfeld y la profesora Ruti Parvari, utilizó secuenciación de exoma y genotipado de genoma completo para detectar una deleción de cuatro pares de bases en TDRD9. Esta mutación provoca un cambio de marco de lectura y omisión de exones, interrumpiendo la producción de esperma. Los análisis inmunofluorescentes en biopsias testiculares de los pacientes mostraron la presencia de la proteína TDRD9, pero con distribución intracelular alterada, similar a controles sanos, lo que sugiere un defecto funcional específico.
La investigación se centró en una familia consanguínea beduina, lo que facilitó la identificación de la mutación recesiva. Los resultados confirmaron un puntaje LOD de 3.42, indicando una fuerte asociación genética. La mutación no afecta la fertilidad femenina, lo que resalta su especificidad al sistema reproductor masculino. Este hallazgo replica el fenotipo observado en ratones knockout para Tdrd9, donde la ausencia del gen causa infertilidad por fallos en la espermatogénesis.
El gen TDRD9 desempeña un rol crítico en la supresión de retrotransposones LINE-1, elementos genéticos móviles que pueden dañar el ADN germinal masculino si no se controlan. La mutación identificada compromete esta función, lo que provoca inestabilidad genética y detención de la maduración espermática. Este descubrimiento proporciona una base para desarrollar pruebas genéticas que identifiquen a portadores de la mutación en poblaciones de riesgo.
Datos clave sobre la mutación TDRD9 y azoospermia
- Prevalencia: La azoospermia afecta al 1% de los hombres y al 10-20% de los infértiles.
- Mutación: Deleción de 4 pares de bases en TDRD9 causa un cambio de marco de lectura.
- Función del gen: TDRD9 regula retrotransposones LINE-1, esenciales para la estabilidad del ADN germinal.
- Población estudiada: Familia beduina consanguínea en el Néguev, Israel.
- Publicación: Journal of Medical Genetics, septiembre de 2017, DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104514.
Impacto del estudio en diagnóstico y tratamiento de infertilidad
El descubrimiento de la mutación en TDRD9 abre nuevas posibilidades para el diagnóstico genético de la infertilidad masculina. Los investigadores sugieren que pruebas específicas para esta mutación podrían implementarse en clínicas de fertilidad, especialmente en poblaciones con alta consanguinidad, donde las mutaciones recesivas son más comunes. La identificación de portadores permitiría un asesoramiento genético más preciso y la evaluación de riesgos para descendientes.
Actualmente, los hombres con azoospermia no obstructiva enfrentan opciones limitadas, como la extracción quirúrgica de espermatozoides mediante microdisección testicular (m-TESE), seguida de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Sin embargo, estas técnicas tienen tasas de éxito variables, especialmente en casos de detención de la maduración espermática, como los causados por mutaciones en TDRD9. El estudio israelí destaca la necesidad de desarrollar terapias dirigidas que aborden los defectos moleculares específicos.
El equipo de Ben-Gurion y Soroka colaboró con instituciones internacionales, incluyendo la Universidad de Iowa, para validar los hallazgos. El proyecto recibió financiamiento parcial de la Israel Science Foundation y la Natural Science Foundation of China, lo que refleja el interés global en abordar la infertilidad masculina. Los autores declararon no tener conflictos de interés, y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Médico Soroka.
Otros genes, como FANCM, RNF212 y STAG3, también se han asociado con azoospermia no obstructiva en estudios posteriores, pero la mutación en TDRD9 es la primera reportada como recesiva en humanos. Esto subraya la complejidad genética de la infertilidad masculina y la importancia de investigaciones focalizadas en poblaciones específicas.
Contexto global de la investigación en infertilidad masculina
La infertilidad masculina representa aproximadamente el 35% de los casos de infertilidad en parejas, según estudios citados en la literatura médica. Además de mutaciones genéticas, factores como anomalías cromosómicas, incluyendo el síndrome de Klinefelter, y microdeleciones en el cromosoma Y (regiones AZF), contribuyen significativamente. La azoospermia no obstructiva, en particular, presenta desafíos debido a su heterogeneidad genética y la falta de tratamientos efectivos.
En Israel, la investigación en reproducción asistida es un campo prioritario, con instituciones como la Universidad Ben-Gurion liderando esfuerzos para integrar avances genéticos en la práctica clínica. El estudio sobre TDRD9 se suma a otros esfuerzos internacionales, como los realizados por el Instituto Valenciano de Infertilidad en España, que buscan marcadores no invasivos para predecir la presencia de espermatozoides en pacientes azoospérmicos.
La población beduina del Néguev, debido a su estructura social y patrones de consanguinidad, ofrece un modelo único para estudiar enfermedades genéticas raras. Investigaciones previas en esta comunidad han identificado mutaciones asociadas con otras condiciones, lo que refuerza el valor de los estudios poblacionales en genética médica.
El impacto potencial de este descubrimiento trasciende a Israel, ya que la mutación en TDRD9 podría estar presente en otras poblaciones con características genéticas similares. Los avances en secuenciación genética y edición de genes, como CRISPR, podrían eventualmente permitir intervenciones terapéuticas que restauren la función de genes como TDRD9, aunque estas tecnologías aún están en etapas experimentales