Los tumores sólidos y cancerosos suelen diagnosticarse mediante dolorosas biopsias invasivas para extraer tejido para su análisis. Pero en el futuro, si las pruebas de mayor envergadura demuestran la eficacia de una innovación desarrollada en el Instituto Weizmann de Ciencias de Rehovot, la toma de una diminuta muestra de sangre para identificar tumores malignos promete convertirse en el próximo gran hito en el diagnóstico del cáncer.
En la actualidad, la mayoría de estas biopsias líquidas no son lo suficientemente fiables para su uso generalizado. Pero un nuevo enfoque desarrollado en el Instituto Weizmann podría conducir a un análisis de sangre que diagnosticará el cáncer con una precisión sin precedentes. Esta investigación acaba de publicarse en la prestigiosa revista Nature Biotechnology.
“Muchos de los métodos convencionales disponibles hoy en día para detectar y diagnosticar el cáncer son invasivos y desagradables”, explicó la Dra. Efrat Shema, del departamento de inmunología y biología regenerativa, que dirigió el equipo de investigación. La obtención de muestras de biopsia mediante aguja, endoscopia o cirugía puede ser dolorosa y a veces arriesgada, y los métodos de imagen como la resonancia magnética o la tomografía por emisión de positrones requieren equipos costosos y voluminosos que no están disponibles en todo el mundo. Unos análisis de sangre eficaces para la detección o el diagnóstico del cáncer podrían constituir una alternativa atractiva.
“Eliminar las molestias significa que las personas tendrían menos probabilidades de evitar someterse a las pruebas y más probabilidades de que sus cánceres se detecten antes”, añade Vadim Fedyuk, que dirigió el estudio junto con su compañero de posgrado Nir Erez.
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La idea de diagnosticar el cáncer mediante biopsias líquidas surgió del hecho de que la sangre contiene ADN y proteínas flotantes desprendidas por las células sanguíneas muertas de las personas sanas y, en los pacientes con cáncer, también por las células tumorales muertas. “Algunos de los subproductos de la destrucción celular, como el ADN y las proteínas del cáncer, se vierten en el torrente sanguíneo, y sabemos cómo recogerlos y analizarlos”, explica Shema.
Varios test de sangre para detectar el cáncer se encuentran ya en fases avanzadas de desarrollo, pero la mayoría presentan inconvenientes que pueden limitar su uso. Cuando se desarrollaron las primeras pruebas de este tipo, se buscaban mutaciones -signos genéticos de cáncer-, pero éstas podrían ser difíciles de localizar porque los segmentos mutados constituyen solo una pequeña fracción del ADN que circula libremente.
Además, estas mutaciones no siempre conducen al cáncer y pueden estar presentes también en personas sanas. Más recientemente, los métodos de biopsia líquida han empezado a basarse en la epigenética, es decir, en modificaciones del genoma de la célula que no implican mutaciones en el ADN; por ejemplo, etiquetas químicas que se adhieren a la molécula de ADN y alteran la expresión de los genes. Estos enfoques también han tropezado con problemas, ya sea porque requieren cantidades excesivas de sangre o porque buscan un único cambio epigenético que no puede producir resultados suficientemente fiables.
¿Qué se encontró en el estudio?
En el nuevo estudio, Shema se propuso replantear este análisis epigenético y desarrollar uno que se basara en una pequeña muestra de sangre para evaluar múltiples parámetros epigenéticos. Para ello se basó en un método de obtención de imágenes de moléculas individuales que había desarrollado durante su investigación posdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Broad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts.
Este método permite lograr una cartografía epigenética precisa con solo una cantidad muy pequeña de material en bruto utilizando un microscopio fluorescente. Puede utilizarse, por ejemplo, para ver las marcas epigenéticas en los nucleosomas, que son trozos de ADN envueltos en “bobinas” de proteínas. Éstos pueden desprenderse en el torrente sanguíneo como trozos de restos flotantes cuando se destruyen las células, por lo que Shema razonó que los millones de nucleosomas que se encuentran en la sangre podrían analizarse para detectar el cáncer.
Utilizando el método de imagen de molécula única de Shema, Fedyuk y Erez, junto con sus colegas, compararon los nucleosomas de la sangre de 30 personas sanas con los de 60 pacientes que se encontraban en diferentes etapas de cáncer colorrectal. Descubrieron que los nucleosomas de los dos grupos se caracterizaban por patrones de marcado epigenético muy diferentes. Este análisis abarcó seis modificaciones epigenéticas diferentes relacionadas con el cáncer, así como una variedad de otros indicadores de cáncer, incluyendo segmentos de proteínas de tumores muertos, que son indetectables por las tecnologías convencionales.
A continuación, en colaboración con el profesor Guy Ron, del Instituto de Física Racah de la Universidad Hebrea de Jerusalén, los científicos combinaron lo que habían revelado sobre la biología molecular del cáncer con algoritmos de inteligencia artificial, aplicando el aprendizaje automático a los grandes conjuntos de datos obtenidos de los dos grupos. El análisis se realizó no solo sobre todos estos marcadores del cáncer, sino también sobre combinaciones y relaciones entre ellos. Para estar seguros de que sus hallazgos no se limitaban al cáncer colorrectal, los científicos también aplicaron su tecnología para comparar los nucleosomas sanguíneos de voluntarios sanos con los de 10 pacientes con cáncer de páncreas.
“Nuestro algoritmo pudo diferenciar los grupos de sanos y de pacientes con un nivel de certeza récord para estudios de este tipo: con un 92% de precisión”, declaró Shema. Los científicos llaman a la nueva tecnología EPINUC, acrónimo de “epigenética de nucleosomas aislados en plasma”.
Si se respaldan con estudios en los que participe un mayor número de pacientes, estos hallazgos podrían conducir a un análisis de sangre multiparamétrico para detectar y diagnosticar el cáncer utilizando menos de un mililitro de sangre.
En el futuro, debido al nivel de detalle revelado en el análisis, los resultados de este análisis de sangre también podrían hacer avanzar la medicina personalizada al sugerir los mejores tratamientos para cada paciente individual, dijeron los investigadores.
“Hemos logrado una prueba de concepto satisfactoria de nuestro método, que ahora debe confirmarse en ensayos clínicos. En el futuro, nuestro método multiparamétrico podría servir para diagnosticar no solo varios tipos de cáncer, sino también otras enfermedades que dejan huellas en la sangre, como los trastornos autoinmunes o las enfermedades cardíacas”, concluyó Shema.